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2020年生物医药领域突破性进展

2021-02-22 17:38:51    来源:创药网    作者:黄小麦

       2020年是风云变幻的一年,突发的新冠疫情破坏了世界的秩序,同时也推动了科技的进步和生物医药的发展。mRNA药物和疫苗、细胞疗法、CRISPR基因编辑技术、PROTAC药物开发、精准药物研发、人工智能药物设计等技术领域都迎来了突破性进展。本文对近一年生物医药领域重大科研进展进行汇总。

       2020年,生物医药领域取得了多个突破性进展。首个针对新冠肺炎的mRNA疫苗获批上市,多个中和抗体药物在埃博拉病毒病和新冠肺炎治疗领域取得成功;细胞疗法、基因疗法在实体瘤、遗传性疾病等领域开展的早期临床试验中显示出初步疗效;首个KRAS(Kirsten ratsarcoma viral oncogene)靶向药物AMG 510在美国递交新药上市申请;RET(RET proto-oncogene)抑制剂、c-Met抑制剂作为精准治疗药物也迎来了各自领域的首个上市品种;PROTAC作为目前研发非常火热的药物开发技术,也在2020年取得令人欣慰的进展,首个PROTAC药物ARV-110拟用于治疗去势抵抗性前列腺癌,在Ⅰ期临床试验中显示出良好的口服利用度、安全性和耐受性;此外,2020年12月DeepMind公司宣布其开发的新一代AlphaFold人工智能系统,能够精确地基于氨基酸序列,预测蛋白质的3D结构,这一突破性进展解决了生物学50年来的重大挑战。

RNA药物及疫苗
       2020年,RNA疗法被权威学术期刊Nature Medicine评为年度令人瞩目的十项进步之一,首款获得FDA批准的RNAi疗法Onpattro(Patisiran)获“医药界诺贝尔奖”的盖伦奖肯定。这一疗法已成为继小分子药物和蛋白质类药物之后的新型药物开发的热点方向,并正在惠及更多患者。目前有三类RNA疗法受到广泛关注:1)编码治疗性蛋白或疫苗抗原(mRNA);2)抑制致病性RNA活性:小干扰RNA、微小RNA、反义RNA;3)调控蛋白活性的RNA适配体(RNA aptamer)。近年来,反义核酸和小干扰核酸等多款RNA药物获批上市,但mRNA还没有药物上市。2020年RNA疗法领域迎来了一些新的突破:全球首个也是唯一一个小干扰RNA(siRNA)降胆固醇(LDL-C)疗法Leqvio(Inclisiran)在欧盟获得批准;BioNTech公司和Moderna公司的两款mRNA新冠病毒疫苗(研发代号分别为:BNT-162b2和mRNA-1273)在欧美各国获批上市。
       2020年12月11日,欧盟批准Leqvio作为饮食控制的一种辅助手段,用于治疗成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常,具体为:(1)Leqvio联合他汀类药物或他汀类药物和其他降脂疗法,用于治疗接受最大耐受剂量他汀类药物无法达到LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)治疗目标的患者;(2)Leqvio联合其他降脂疗法,用于治疗他汀类药物不耐受或他汀类药物禁忌症的患者。Leqvio获批上市是RNA药物开发道路中的里程碑事件,此前获批的RNA药物几乎都是针对罕见遗传疾病,Leqvio是第一款针对常见大众疾病的RNA药物。Leqvio作为一种siRNA,利用人体RNA干扰的自然过程,与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白,从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力,并实现降低LDL-C水平。
       新冠肺炎mRNA疫苗也在2020年大放异彩。mRNA疫苗通过向细胞发出指令,在体内生成新冠病毒表面的S蛋白。当蛋白质片段生产完毕,细胞会分解和消除指令,蛋白质片段也会出现在细胞表面并激发人体内的免疫反应并分泌抗体。mRNA疫苗的优势在于接种者可以获得免疫保护,同时具备抗体生成时间迅速、副作用较少以及能够对付病毒变异等优点。BioNTech公司开发的新冠疫苗BNT162b2最早于12月2日在英国获得紧急使用授权,此后陆续在美国、欧盟获批,成为全球首款获批的mRNA新冠疫苗,同时也是全球首款成功上市的核酸疫苗。随后,Moderna公司开发的mRNA-1273也于12月18日获得FDA的紧急使用授权,成为第二款获批上市的mRNA疫苗。初步数据显示,这两款疫苗的保护效力都在90%以上。

细胞治疗
       近年来,CAR-T(Chimeric antigen receptor T cell)疗法是肿瘤免疫治疗领域的重大突破之一。自2017年Kymriah(Tisagenlecleucel)获批上市以来,全球已有三款CAR-T疗法获得批准,在血液肿瘤领域取得了优异的治疗效果。我国也有多项CAR-T疗法处在临床开发阶段,复星凯特、药明巨诺等公司的产品都即将走向市场。南京传奇开发的靶向BCMA(B cell maturation antigen)的CAR-T细胞疗法已经于2020年12月由合作伙伴强生公司在美国提交上市申请,用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。
       细胞治疗的发展突飞猛进,除了用来治疗血液肿瘤之外,也可以应用到实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病的治疗中。除了CAR-T之外,一些新型CAR细胞疗法研究也在2020年取得一定进展,包括双靶标CAR-T、通用型CAR-T、TCR-T、TILs、CAR-NK以及CAR-M等。专注于开发免疫疗法的生物制药公司CARISMA Therapeutics开发的CAR-M疗法CT-0508已经在美国进行临床Ⅰ期试验,用于治疗复发或转移性HER2过表达实体瘤患者。此外,以CAR-NK为模式的临床试验,也取得了一定的治疗效果。CAR-NK细胞免疫疗法较目前市面上的自体CAR-T细胞治疗具有许多优势,主要包括:成本较低、患者无须等待制备时间、毒副作用较低等。Fate公司开发的iPCS(诱导多能干细胞)衍生的通用型NK细胞疗法在Ⅰ期临床中显示疗效。Immunocore开发的靶向gp100的TCR疗法Tebentafusp的Ⅲ期临床的中期分析中达到主要终点,这也是首个在实体瘤Ⅲ期临床成功的TCR疗法。

中和抗体药物
       使用康复者血浆进行治疗,是应对复杂突发传染病的一种快速有效的应急措施,但由于血浆来源有限,较难大规模应用于临床,而具有中和活性的单克隆抗体具有靶标明确、纯度高、可大规模制备等优势,是应对传染病防治的有力武器。2020年,中和抗体药物开发备受瞩目,中和抗体药物在埃博拉病毒病和新冠肺炎治疗中都取得了重要进展。
       2020年FDA连续批准了两款抗埃博拉病毒疗法,分别是再生元公司开发的中和抗体鸡尾酒疗法Inmazeb(Atoltivimab、Maftivimab和Odesivimab-ebgn)和Ridgeback Biotherapeutics公司开发的单克隆抗体药物Ebanga(Ansuvimab-zykl)。中和抗体药物也在新冠肺炎治疗中起到重要的作用。礼来公司的中和抗体药物Bamlanivimab(LY-CoV555)于11月9日获得FDA紧急使用授权,该药与君实生物开发的中和抗体JS016联合疗法也显示出良好的治疗效果。再生元与罗氏合作开发的中和抗体鸡尾酒疗法REGEN-COV2(Casirivimab、Imdevimab)也于11月22日获得FDA紧急使用授权,并达到了Ⅱ/Ⅲ期临床终点。截至2020年底,全球有上百个中和抗体研发项目在进行中,Vir Biotechnology联合葛兰素史克开发的单克隆中和抗体VIR-7831也于8月底进入临床Ⅲ期试验。国内已有数家企业加入新冠中和抗体研发赛道,君实生物和中科院微生物所联合开发的JS016、腾盛博药的两款中和抗体BRII-196和BRII-198、迈威生物的MW33和神州细胞的SCTA01等已进入临床试验阶段。

基因编辑技术
       2012年,颠覆性的基因编辑工具CRISPR横空出世,为生物医药领域的发展带了一场巨大变革。科研人员可以凭借CRISPR技术准确、快捷地对特定DNA片段进行敲除或加入,从而达到疾病治疗等目的。2020年10月7日,CRISPR基因编辑系统斩获本年度诺贝尔化学奖。
       2020年CRISPR技术再次在临床治疗领域取得进展,首次成功治愈镰刀型红细胞贫血(SCD)和β-地中海贫血(TDT)这两种遗传性血液病。12月5日,Sarsh Cannon研究所、波士顿大学医学院等处的研究人员在NEJM发表了题为“CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia”的文章,表明利用CRISPR-Cas9技术编辑自体CD34+细胞,增加胎儿血红蛋白表达量,可有效治疗TDT和SCD。通过CPRSPR-Cas9技术编辑自体CD34+细胞,特异性靶向沉默BCL11A基因,研究人员重新激活了胎儿血红蛋白的产生。12个月内患者骨髓和血液中的等位基因编辑效率仍保持较高,并且血液循环中超99%的血红细胞表达胎儿血红蛋白。目前患者均反馈已不需要接受输血治疗。此外,在2020年欧洲肝脏学术研究年会(EASL 2020)上,法国研究人员提出利用CRISPR-Cas9开发治疗慢性乙肝的新型药物,通过基因编辑实现靶向乙肝病毒,可能产生乙肝表面抗原。以CRISPR为代表的基因编辑技术具备多样性、模块性和高效性,为整个生物技术领域提供了无限可能。

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